Teil 1-4
Pharmakovigilanz ist die Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels nach der Zulassung. Ärztinnen, Ärzte, Hersteller und Geimpfte melden Verdachtsfälle von Nebenwirkungen. Die Behörde prüft die Meldungen, vergleicht sie mit der Zahl, die ohne Impfung zu erwarten wäre, und erkennt so Signale. Dafür braucht sie dreierlei: vollständige Meldungen, die Zahl der Geimpften als Bezugsgröße und genug Fachpersonal. In Deutschland ist für Impfstoffe das Paul Ehrlich Institut (PEI) zuständig.
Dieser Artikel sammelt alle Stellen der PEI Krisenstabsakten, die Probleme dieser Überwachung belegen. Ergänzend stehen Stellen aus den Protokollen des RKI Krisenstabs, wo sie das PEI betreffen.
https://www.pei.de/DE/newsroom/dossier/coronavirus/coronavirus-inhalt.html?nn=169730&pos=8
Auch in diesem Fall reichen die PEI-Protokolle alleine nicht. Die Brisanz ergibt sich erst aus der Verknüpfung mit dem RKI-Files.
Kurzfassung
1. Die Regeln fehlten für den Fall der Bundesbeschaffung.
Im August 2020 hielt das PEI fest, bei einer zentralen Beschaffung durch den Bund „fehlen zudem entsprechende Regelungen zu Pharmakovigilanzmeldungen“.
Das BMG sollte klären, wie Hersteller zur Meldung an das PEI verpflichtet werden.
2. Das Personal reichte schon vor dem Start nicht.
Im November 2020 nannte das PEI die Personallage in der Pharmakovigilanz „eher schlecht“. Es fehle an Medizinern mit Erfahrung bei Impfstoffen und Studien nach der Zulassung.
3. Im Frühjahr 2021 kam das PEI mit den Meldungen nicht hinterher.
Laut RKI Protokoll hatte das PEI an einem Montag im März 1.600 Meldungen zu bearbeiten, „PEI/Pharmakovigilanzstellen kommen nicht gut hinterher“.
Im Mai 2021 waren es 45.000 Meldungen in wenigen Wochen.
4. Die Bezugsgröße fehlte teilweise.
Im November 2021 waren Auffrischungen in Hausarztpraxen nicht gemeldet. Das erschwerte die Bewertung der Verdachtsfälle.
Das RKI hatte diese Lücke im Februar 2021 vorausgesagt.
5. Hersteller meldeten nicht immer fristgerecht.
Im Oktober 2020 war ein schwerer unerwarteter Verdachtsfall aus der AstraZeneca Studie nach Ablauf der Frist von 15 Tagen nicht in der EU Datenbank.
6. Seltene Risiken lassen sich nur nach der Zulassung erkennen.
Das PEI schrieb selbst, sehr seltene Nebenwirkungen wie Myokarditis „können in klinischen Prüfungen nicht erkannt werden“.
Umso wichtiger wäre eine voll ausgestattete Überwachung gewesen.
7. Für acht Monate fehlen Sitzungen.
Zwischen dem 15.03.2021 und dem 15.11.2021 enthält die Akte keine Sitzung. In diese Zeit fallen die Myokarditis Fälle nach mRNA Impfung.
Die Befunde im Einzelnen
Erklärungen
Rechtliche Lücke: Die Rechtsabteilung des PEI sah im August 2020 ein Problem für den Fall, dass der Bund Impfstoffe selbst beschafft und in Verkehr bringt. Dann wäre nicht geregelt, wer Verdachtsfälle an das PEI meldet. Das PEI schlug vor, das BMG solle einen Vertrag mit dem Hersteller über die Meldepflicht entwerfen.1 Ob es einen solchen Vertrag gab, zeigt die Akte nicht. Für die später EU weit zugelassenen Impfstoffe galten die regulären Pflichten der Zulassungsinhaber. Die Lücke betraf vor allem den damals erwogenen Einsatz vor der Zulassung.
Personal und Überlastung: Die PEI Akte und die RKI Protokolle ergeben ein zusammenhängendes Bild. Im November 2020 fehlten Fachleute. PEI Präsident Cichutek wollte notfalls Personal aus anderen Bereichen des Hauses holen.3 Im März 2021, als die Sinusvenenthrombosen nach AstraZeneca auftraten, kam das PEI laut RKI mit den Meldungen nicht nach.4 Im Mai 2021 lag die Herausforderung darin, Myokarditis und Sinusvenenthrombosen aus Zehntausenden meist harmloser Meldungen herauszufiltern.5
Bezugsgröße: Eine Melderate ist nur so gut wie die Zahl, auf die sie sich bezieht. Wenn Impfungen in Praxen nicht vollständig erfasst werden, lässt sich nicht sicher sagen, wie häufig eine Nebenwirkung pro Impfung gemeldet wird. Das PEI hielt genau das im November 2021 fest.6 Im Februar 2022 stützte das PEI eine Zulassungserweiterung für Jugendliche unter anderem darauf, dass nach der Auffrischung weniger Nebenwirkungen gemeldet würden.9 Weniger Meldungen können auch daher kommen, dass weniger gemeldet wird. Die Akte zeigt nicht, ob das PEI diese Möglichkeit geprüft hat.
Meldungen aus Studien: Eine Fachperson des PEI stellte im Oktober 2020 fest, dass ein schwerer unerwarteter Verdachtsfall aus einer AstraZeneca Studie nicht innerhalb der Frist von 15 Tagen gemeldet war. Sie vermutete, dass weitere Fälle vom Prüfarzt nicht als solche eingestuft und deshalb nicht gemeldet wurden.8 Das betrifft die Meldepflicht des Herstellers, nicht des PEI. Es zeigt aber, dass das PEI sich auf die Meldungen der Hersteller nicht vollständig verlassen konnte.
Lücke in der Akte: Die Sammlung springt vom Expertentreffen zu den Sinusvenenthrombosen am 15.03.2021 zur Sitzung am 15.11.2021.10 Laut RKI traf sich das PEI am 07.10.2021 mit STIKO und BMG zu Myokarditis nach Moderna. Unterlagen dazu enthält die PEI Akte nicht. Ob der Externe Krisenstab in dieser Zeit nicht tagte oder ob Unterlagen fehlen, lässt sich von außen nicht prüfen.
Was gegen eine Dysfunktion spricht
Einordnung: Die Akten belegen Engpässe bei Personal, Technik und Daten sowie eine Regelungslücke für den Fall der Bundesbeschaffung. Sie belegen nicht, dass das PEI ein konkretes Signal übersehen hat. Beim Signal zu AstraZeneca arbeitete das PEI schnell und methodisch nachvollziehbar. Die größte Schwäche liegt bei der Bezugsgröße. Ohne vollständige Erfassung der Impfungen ließen sich Melderaten, vor allem für Auffrischungen, nur eingeschränkt bewerten. Gerade diese Melderaten nutzte das PEI aber 2022 als Argument.
Fußnoten
Abkürzungen: PEI Akte = Datei „PEI-Unterlagen-Externer-Krisenstab-mit-Erlauterungen.pdf“, 244 PDF Seiten. RKI 2020 und RKI 2021 = Dateien „RKI_Protokolle_2020_gesamt.pdf“ und „RKI_Protokolle_2021_gesamt.pdf“. Alle Seitenangaben sind PDF Seiten.
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PEI Akte, PDF S. 30, Sitzung vom 19.08.2020: „Für den Fall, dass der Bund zentral beschafft, fehlen zudem entsprechende Regelungen zu Pharmakovigilanzmeldungen. Der Bund wäre in diesem Fall der Inverkehrbringer und somit sollte es Aufgabe des Bundes sein, entsprechende Regelungen für die/Verträge mit den Herstellern zu erstellen. … Das BMG müsste in dem Fall klären, wie das weitere Vorgehen ist und z.B. einen Vertrag mit dem Hersteller zur Meldepflicht von Nebenwirkungen (an das PEI) entwerfen.“
PEI Akte, PDF S. 33, Aufgaben: „Erstellung eines Berichts an BMG … mit Hinweisen auf noch von BMG klarzustellende (bzw. festzulegende) Punkte (z.B. Vorgehensweise Pharmakovigilanzmeldungen bei zentraler Beschaffung durch Bund: wie wird Hersteller verpflichtet, ans PEI zu melden?“
PEI Akte, PDF S. 136, Sitzung vom 23.11.2020: „Die Personallage in der Pharmakovigilanz ist hinsichtlich der zu bewältigenden Aufgaben eher schlecht. Es fehlt an Medizinern mit Expertise zu Impfstoffen und Postmarketingstudien, die kurzfristig einsatzfähig sind. Cichutek: Wenn nötig muss geeignetes Personal aus dem Haus rekrutiert werden, dass nicht mit COVID-19 befasst ist.“
RKI 2021, PDF S. 378 bis 379, Sitzung vom 19.03.2021: „Auch in Deutschland schwierig: PEI hatte am Montag 1.600 Meldungen, die individuell abgearbeitet werden müssen, dies liegt möglicherweise an der erhöhten Awareness, o PEI/Pharmakovigilanzstellen kommen nicht gut [Seitenwechsel] hinterher“.
RKI 2021, PDF S. 552, Sitzung vom 07.05.2021: „Nebenwirkungsmeldungen PEI hatte 45.000 in den letzten Wochen Dies kann mit an der schieren Masse von jetzt >1 Mio. Impfdosen/Tag liegen … Herausforderung für PEI ist relevante Dinge herauspicken, z.B. Myokarditis bei jungen Männern, Sinusvenenthrombosen, usw.“
PEI Akte, PDF S. 170, Sitzung vom 15.11.2021: „Evaluierung der Verdachtsmeldungen zur Boosterung wird dadurch erschwert, dass durch Hausärzte verabreichte Impfungen nicht gemeldet werden.“
RKI 2021, PDF S. 254, Sitzung vom 19.02.2021 (im Kopf des Protokolls irrtümlich 19.02.2020): „Wenn niedergelassene ÄrztInnen impfen, sind zeitnahe Infos über das Schicksal der Impflinge unwahrscheinlich“.
PEI Akte, PDF S. 111, interne Mail vom 22.10.2020 zur AstraZeneca Studie: „Übrigens ist der 3te SUSAR noch nicht in EudraVigilance zu finden (15 Tage Frist ist offenbar verpasst). … Wäre gut, mal zu sehen, viele ähnliche Fälle es gibt, bei denen möglicherweise eine SARS-CoV-2 Erkrankung verpasst wurde, die aber vom Impfarzt nicht ab SUSAR klassifiziert und dann auch nicht gemeldet wurde.“ SUSAR bedeutet vermuteter schwerer unerwarteter Nebenwirkungsfall in einer Studie.
PEI Akte, PDF S. 205, Sitzung vom 18.02.2022: „Sehr seltene Nebenwirkungen (wie Myokarditis) können in klinischen Prüfungen nicht erkannt werden. Daten aus dem PEI-Sicherheitsbericht legen nahe, dass bei der Booster-Dosis für junge Erwachsene weniger Nebenwirkungen gemeldet werden.“
PEI Akte, Sitzungsdaten laut Kopf der Unterlagen: PDF S. 153 „Experten Meeting 15.03.2021“, nächste Sitzung PDF S. 166 „Datum: 15.11.2021“. Dazwischen enthält die Akte keine Unterlagen.
PEI Akte, PDF S. 35 (gleichlautend S. 14): „III. Pharmakovigilanz: Die MedBVSV trifft weder für den Fall I noch für den Fall II Ausnahmen von arzneimittelrechtlichen Pharmakovigilanzvorschriften. Bezüglich einer ggf. Direktbeschaffung durch das BMG sollte dieses die Fragen zur Pharmakovigilanz klären.“
PEI Akte, PDF S. 136, Sitzung vom 23.11.2020: „Ein direkter Austausch mit BioNTech ist geplant (Telco kommende Woche), um über die Rolle des PEI und die Anforderungen an BioNTech bzgl. Pharmakovigilanz zu informieren, da hier wenig Erfahrung vorliegt. Mit Änderung des IfSG ist es jetzt auch möglich, Daten von der Kassenärztlichen Vereinigung zu verarbeiten. Dazu wird jedoch auch Hardware, Software und Personal benötigt.“
PEI Akte, PDF S. 135, Sitzung vom 23.11.2020: „Das App-Projekt SafeVac läuft nach Zeitplan. … Das ITZBund ist mit dem Mandanten umgezogen, deshalb stehen dort noch Prüfungen und Tests an. In der KW51 wird seitens des ITZBund ein Sicherheitstest durchgeführt. Die Ethikkommission hat zur Studie am 17.11. getagt, ein Votum steht noch aus. … Ab 18.12.20 wäre die App im Store frühestens herunterladbar – abhängig von der Zustimmung des Bundesdatenschutzbeauftragten.“
PEI Akte, PDF S. 160, Folie zum Expertentreffen vom 15.03.2021, Fall 6: „UAW Sinusvenenthrombose, Thrombozytopenie (keine Angabe) Verlauf Entzündungsparameter unbekannt BB unbekannt … Infektionen Nicht bekannt Anmerkung Nur minimale Information“.
RKI 2020, PDF S. 1453, Sitzung vom 02.10.2020: „Geplant sind vom BMG bisher 3 parallele Stand-Alone- Systeme: Dazu gehört Impfquotenerfassung durch Impfzentren, App des PEIs zur Erfassung von Nebenwirkungen“.
PEI Akte, PDF S. 46 (gleichlautend S. 82), Folie: „Appropriate safety evaluation of novel vaccines can be very complex, extensive and costly with several 10.0000 subjects to be included (case-by-case) Yet: it is still not be possible to detect very rare safety Signals“.
PEI Akte, PDF S. 204, Sitzung vom 18.02.2022: „SE betrachtet die von BioNTech zur Begründung der Indikationserweiterung vorgelegten Daten aus Post-Marketing Beobachtungen als ‚nicht-interpretierbar‘.“ SE steht für Schweden als Berichterstatter für Comirnaty.
PEI Akte, PDF S. 135, Sitzung vom 23.11.2020: „Die Sicherheitsstudie mit den Krankenkassen soll im 2. Quartal 2021 beginnen. Aktuell werden die Vertragsdetails bzgl. Mehrwertsteuerpflicht mit Z2 ausgehandelt. Eine Studie zu Schwangeren ist gepl[ant]“.
RKI 2021, PDF S. 1046, Sitzung vom 08.10.2021: „Gestern fand ein Treffen zwischen STIKO, PEI, BMG statt. … Das Risiko war 4-mal höher beim Moderna als beim Biontech Impfstoff.“
PEI Akte, PDF S. 10: „Hinsichtlich des notwendigen Risikomanagements sieht das Konzept sowohl die Nutzung der vorhandenen Strukturen (Routinepharmakovigilanz) als auch zusätzliche aktive Surveillancemaßnahmen, wie Kohortenstudien, Auswertung von digitalen Gesundheitsdaten sowie Fall-Kontroll-Studien zu spezifischen Fragestellungen vor.“
RKI 2020, PDF S. 570, Sitzung vom 15.04.2020: „Auf Anfrage vom PEI Hintergrundinzidenzen für Nebenwirkungssignale wieder priorisiert, um Daten zu haben bei Einführung der Impfung“.
PEI Akte, PDF S. 163: „Observed versus Expected Analysis ■ 1.471.238 Impfungen (Stichtag Freitag 12.3.2021) … Erwartete Anzahl von Sinusthrombosen n=1 (SMR 8,06 (95 % CI 2,96-17,52)“.
PEI Akte, PDF S. 154: „8 Meldungen thromboembolische Ereignisse … Kein Signal: Alternative Diagnosen, vorhandene Risikofaktoren, keine Bestätigung der Diagnose, TTO sehr kurz ■ 8 Meldungen thrombotische Ereignisse mit Thrombozytopenie“.
PEI Akte, PDF S. 169, Sitzung vom 15.11.2021: „Aus Sicht der Pharmakovigilanz ist bei der Auffrischungsimpfung das Risiko von Myokarditiden, sowie seltenen, sich divers darstellenden hochinflammatorischen Reaktionen in Betracht zu ziehen. Diese Aspekte sollten in die STIKO-Diskussion eingebracht werden.“
PEI Akte, PDF S. 216: „Nach Recherche des PEI sind keine Auffälligkeiten bei UAW-Meldungen zu der betroffenen Charge festgestellt worden.“