Tumoren nach Gentherapie mit Adeno-assoziierten Viren (AAV)

Die Grundlagen, wie Adenoviren funktionieren habe ich bereits vor Jahren besprochen:

Kurzversion:

Nach dem Binden an die Wirtszelle wird das Viruspartikel in die Zelle aufgenommen. Das Virus wird durch das Netzwerk aus Proteinen im Cytoplasma der Zelle (Cytoskelett) zum Zellkern (Nucleus) transportiert. Die doppelsträngige DNA (dsDNA) wird aus der Virenhülle befreit und in den Zellkern und das Cytoplasma übertragen.

Im Klartext: Adenoviren integrieren in den Zellkern, daher nutzte man sie als Gentherapie.

Mit einer Art Adenovirus wurde damals Jesse Gelsinger behandelt. Bei Jesse Gelsinger wurde ein Adenovirus Typ 5 (Ad5) verwendet, ein klassisches menschliches Erkältungsvirus. Da fast jeder Mensch im Laufe seines Lebens mit Ad5 in Kontakt kommt, hatte Gelsingers Immunsystem bereits extrem starke, „scharf geschaltete“ Antikörper dagegen. Dies triggerte die tödliche Überreaktion.

Nun muss man unterscheiden, dass aktuelle Gentherapien Adeno-assoziierten Viren (AAV) verwenden. Diverse Gentherapien, welche auf Adeno-assoziierten Viren (AAV) basieren, waren oder sind aktuell zugelassen.

Obwohl die Namen ähnlich klingen, gehören Adenoviren und Adeno-assoziierte Viren zu völlig unterschiedlichen Virusfamilien und weisen fundamentale Unterschiede in Struktur, Genomgröße und Immunreaktion auf.

Die Daten der AAV sind somit nicht direkt auf die COVID-Injektionen von AstraZeneca oder Johnson&Johnson übertragbar, weil diese der klassischen Gentherapie entsprechen, an welcher Jesse Gelsinger verstarb.

AAV sind also “harmloser” als klassische Adenoviren und dennoch führen sie manchmal dazu, dass behandelte Lebewesen Tumoren entwickeln, weil sich auch AAV ins Genom integrieren.

2020 machte man Beobachtungen, dass AAV das Gentherapiegen nicht ganz so in der Leber von Hunden hinterlegten, wie man sich das gedacht hatte.

Eine Studie an Hunden mit Hämophilie, die bis zu zehn Jahre zuvor mit AAV behandelt worden waren, hat gezeigt, dass der Vektor seine Nutzlast problemlos in die DNA des Wirts in der Nähe von Genen einfügen kann, die das Zellwachstum steuern. […]

Doch seit fast 20 Jahren schwelten Zweifel an der Sicherheit von AAV, nachdem eine Studie gezeigt hatte, dass das Virus bei neugeborenen Mäusen, denen hohe Dosen verabreicht wurden, seine genetische Ladung in die DNA der Tiere integrieren und Leberkrebs verursachen konnte. Viele Gentherapeuten argumentierten, dass Ergebnisse bei neugeborenen Mäusen für erwachsene Menschen nicht relevant seien. Die neue Warnung stammt jedoch von größeren, älteren Tieren: erwachsenen Hunden mit Hämophilie A, bei denen ein Gerinnungsprotein namens Faktor VIII fehlt.

Bei sieben von neun dieser Hunde lieferten AAV-Vektoren erfolgreich eine Ersatzkopie des Gens für Faktor VIII und stellten die stabile Produktion des Moleküls wieder her. […]

Nach Beendigung des Experiments und der Untersuchung der Lebern von sechs Hunden stellte ihr Team fest, dass sich bei jedem einzelnen von ihnen die durch AAV transportierte DNA – das Faktor-VIII-Gen oder, häufiger, Fragmente regulatorischer Sequenzen –an vielen Stellen im Genom der Leberzellen der Hunde integriert hatte, manchmal in der Nähe von Genen, die das Zellwachstum beeinflussen. Einige dieser Zellen hatten sich stärker geteilt als andere und bildeten bei einigen Tieren Ansammlungen mehrerer Zellen oder „Klone“.

Die Entsprechende Studie ist mittlerweile erschienen. Ob die Hunde irgendwann Leberkrebs entwickelt hätten, werden wir nicht erfahren, weil sie für den Versuch getötet wurden.

Ein anderer viraler Vektor, der in einigen frühen Gentherapie-Studien zum Einsatz kam, löste bei einigen Kindern Krebs aus, nachdem er seine Fracht in die Chromosomen integriert hatte. AAV schien eine sicherere Alternative zu sein, da die durch das modifizierte Virus eingebrachten Gene im Zellkern in der Regel zu einer frei schwebenden Schleife werden, die als Episom bezeichnet wird.[…]

Science sagt nicht, welche Versuche hier gemeint sind, aber ich vermute man bezieht sich auf die historischen französischen Gentherapie-Studien zur Behandlung von X-SCID (auch bekannt als „Bubble Boy Syndrome“ oder Immundefekt-Krankheit), die um das Jahr 2000 von den Forschern Alain Fischer und Marina Cavazzana-Calvo am Hôpital Necker in Paris durchgeführt wurden. Damals versuchte man es mit Retroviren einer komplett anderen Klasse von Viren.

Nun sieht es so aus, als hätte man den ersten Fall eines Hirntumors durch AAV nach Gentherapie.

Eine Gentherapie, die einem 13 Monate alten Jungen verabreicht wurde, hat Jahre später zu einem Tumor in seinem Gehirn geführt, nachdem das das Gen tragende Virus einen Teil davon direkt in seine DNA eingebaut hatte, berichteten Forscher heute auf einer Tagung und in einer Veröffentlichung. Die Geschwulst konnte sicher entfernt werden, doch sein Fall scheint der erste zu sein, bei dem eine direkt in den Körper verabreichte Gentherapie mit Krebs in Verbindung gebracht wurde.

Die molekulare Analyse des Tumors ergab eine klonale Integration umgelagerter AAV-Vektorelemente in das Gen PLAG1 sowie die Expression eines chimären AAV-PLAG1-Transkripts.

Forscher sollten in Betracht ziehen, für In-vivo-Gentherapien weniger starke Promotoren zu testen. Und Venditti sagt, der Fall unterstreiche, wie wichtig es sei, Empfänger von Gentherapien über viele Jahre hinweg zu überwachen – nicht nur diejenigen in klinischen Studien, sondern auch die Tausenden, die derzeit zugelassene AAV-Gentherapien gegen Krankheiten wie spinale Muskelatrophie und Duchenne-Muskeldystrophie erhalten. „Ich bin der Meinung, dass wir weiterhin wachsam sein müssen“, sagt er.

SV40 ist historisch und biologisch gesehen ein extrem starker Promotor.

Und jetzt schauen wir uns mal das Genkonstrukt von J&J an, welches als Impfstoff verwendet wurde.

Sehe ich da etwas einen SV40 Promotor nach dem Spike-Gen?

AstraZeneca scheint keinen SV40 Promotor zu verwenden, soweit ich weiß.

Für die “Impfstoffe” wurden also deutlich aggressivere Adenoviren und keine AAV genommen von denen einer zudem einen SV40 Promotor verbaut gekommen hat.

Warum hat man eigentlich Adenoviren und nicht AAV genommen? Die Immunreaktion soll auf das Spike-Protein sein und nicht auf das Virus. Daher hat man bei Sputnik V zwei verschiedene Adenoviren genommen.

Als wenn das nicht genug wäre sieht man im Bild auch noch, dass J&J einen CMV Promotor verbaut haben. Der CMV-Promotor ist einer der stärksten bekannten Promotoren für die Genexpression in Säugetierzellen und übertrifft in den meisten Zelltypen sogar die Stärke des SV40-Promotors.

Bisher liegen keine gesicherten Daten vor, welche die COVID-Injektionen von AstraZeneca oder J&J in Tumoren belegen würden. Vielleicht ist es dafür noch zu früh oder man hat es versäumt danach zu schauen oder das Problem wurde übersehen?

Die Adenoviren von AstraZeneca und J&J besitzen keine Integrationsmaschinerie mehr. Wenn die DNA-Nutzlast (der Bauplan für das Spike-Protein) den Zellkern erreicht, verbleibt sie dort (so der Plan) als sogenanntes Episom. Das ist ein separater, ringförmiger DNA-Strang, der völlig unabhängig von den menschlichen Chromosomen existiert (ähnlich wie Plasmide in Bakterien), genau wie bei den AAV.

Und da liegt der Hund begraben. AAV haben nun in einem Fall nachweislich integriert. Wenn sich eine Zelle teilt, löst sich der Zellkern zudem auf und das Episom kann mit in den Zellkern integriert werden. Das ist grundlegende Zellbiologie und keine Raketentechnik

Der im J&J-Impfstoff verbaute, extrem starke CMV-Promotor zieht die zelluläre Ablesemaschinerie an. Kommt es beim Wiederaufbau des Zellkerns zu einer Insertion, passiert diese bevorzugt in den aktiven Genregionen. Durch das dahinterliegende SV40 Element erhöht sich bei einer dauerhaften Integration das Risiko, dass benachbarte menschliche Onkogene durch den starken CMV-Promotor fälschlicherweise mit eingeschaltet werden. Normalerweise müsste so eine Zelle vom Immunsystem als spike-infiziert erkannt und abgetötet werden.

Da bisher keine Belege für einen Tumor, der durch die Impfungen von AstraZeneca oder J&J ausgelöst wurde in der Literatur vorliegen, habe ich den Artikel unter Science Stuff einsortiert und nicht unter Schadmechanismen.

Sollte sich das ändern, werde ich den Artikel unter Schadmechanismen einsortieren.

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